Intossicazione da Antiparassitario
Gatto

Sinomini

Tossicosi da permetrina

Tossicosi da moxidectina

 

Tossicosi da Fipronil

Tossicosi eprinomectina

Tossicosi praziquantel

Sintomi

Tremori generalizzati
Ipertermia
Depressione
Letargia
Eccitazione
Midriasi Bilaterale
Cecità transitoria
Vomito
Diarrea
Tachipnea
Tachicardia
Prurito

Introduzione

L’emulsione lipidica intravenosa (ILE) è una terapia emergente per la gestione delle tossicità da farmaci lipofili sia in medicina veterinaria che umana. Il meccanismo d’azione non è ancora completamente compreso, ma sembra essere multimodale, includendo sia effetti di scavenging che non scavenging. Durante le infusioni di ILE, il compartimento lipidico intravascolare assorbe i farmaci dagli organi bersaglio suscettibili alla tossicità, favorendone la redistribuzione verso organi in cui le tossine vengono immagazzinate, metabolizzate ed escrete. Inoltre, i lipidi esercitano effetti benefici non scavenging sul sistema cardiocircolatorio (inotropismo positivo e vasocostrizione) e sul metabolismo (metabolismo degli acidi grassi mitocondriali).

In medicina umana, l’uso principale dell’ILE come antidoto è stato riportato per il trattamento della tossicità sistemica da anestetici locali, e recenti evidenze su modelli animali supportano la combinazione dell’ILE con le procedure di rianimazione standard per questa condizione.

Nei pazienti veterinari, la terapia con ILE è stata principalmente utilizzata come trattamento aggiuntivo durante episodi di neurotossicità esogena acuta, quando la terapia standard risultava inadeguata a controllare i segni clinici.

Tuttavia, l’infusione ad alte dosi di ILE è potenzialmente associata a effetti avversi clinicamente rilevanti, tra cui pancreatite, sindrome da sovraccarico di grassi (FOS), sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) e riduzione dell’efficacia di altri farmaci. Inoltre, non esistono regimi di dosaggio validati e basati su evidenze scientifiche, e sono stati riportati diversi protocolli di trattamento per l’ILE in termini di tempi di dosaggio iniziale, dimensione del bolo, velocità di infusione continua, numero di trattamenti e intervalli di trattamento.

Un modello farmacocinetico-farmacodinamico basato sulla fisiologia ha suggerito l’uso di un’infusione a bassa dose a velocità costante (CRI) di ILE per ottenere benefici clinici nell’intossicazione enterale. Infatti, una concentrazione plasmatica di trigliceridi dell’1% dovrebbe essere sufficiente a fornire sia benefici di scavenging che cardiotonici, riducendo le complicazioni associate a regimi ad alte dosi.

Inoltre, l’infusione ad alte dosi deriva dalle linee guida per il trattamento della tossicità da anestetici locali, dove l’assorbimento è rapido e la tossicità è di breve durata. Al contrario, nell’intossicazione enterale, l’assorbimento prolungato può portare a una tossicità prolungata, rendendo necessaria la prolungata somministrazione di lipidi.

In medicina umana, le linee guida dell’American College of Medical Toxicology suggeriscono l’uso di infusioni a bassa dose, ma attualmente le evidenze sono supportate solo da singoli casi clinici. Non sono disponibili dati in letteratura veterinaria riguardanti questa velocità di somministrazione di ILE per tossicità da lipofili.

Gli autori descrivono l’uso di una CRI a bassa dose di ILE intravenosa (Intralipid 20 per cento, Fresenius Kabi) in cinque gatti: tre con intossicazioni cutanee da lipofili (permetrina), uno con intossicazione enterale da lipofili (moxidectina) e uno con intossicazione cutanea ed enterale da lipofili (fipronil/eprinomectina/praziquantel).

Sintomo Clinico Descrizione Osservazioni nei Casi Clinici
Tremori generalizzati Tremori di vario grado, che possono interessare tutto il corpo o solo alcune parti. Osservati in tutti i cinque casi.
Ipertermia Aumento della temperatura corporea. Tre dei cinque gatti hanno mostrato ipertermia.
Alterazione dello stato mentale Diversi gradi di alterazione, tra cui stupore, depressione, letargia ed eccitazione. Osservata in tutti i casi con vari gradi di gravità.
Sintomi oculari Midriasi bilaterale (dilatazione delle pupille), cecità transitoria. Due gatti hanno mostrato midriasi bilaterale, altri due cecità transitoria dopo il trattamento.
Sintomi gastrointestinali Vomito, diarrea, altri disturbi gastrointestinali. Non menzionati specificamente nei casi presentati, ma potenzialmente rilevanti.
Sintomi respiratori Tachipnea (aumento della frequenza respiratoria). Osservata in tre gatti.
Sintomi cardiovascolari Tachicardia (aumento della frequenza cardiaca). Documentata in tre casi.
Altri sintomi Prurito nella regione interscapolare. Osservato in un gatto.

Casi Clinici

Una gatta di due anni, di razza domestica a pelo corto (DSH), del peso di 4 kg, ha ricevuto erroneamente dai proprietari 0,5 ml di Frontline Tri-Act spot-on (contenente 33,8 mg di fipronil e 252,4 mg di permetrina, Merial). Immediatamente sono stati effettuati tentativi di lavare la gatta con uno shampoo per animali, ma dopo un po’ ha iniziato a manifestare tremori. La gatta è stata portata al servizio di emergenza dell’Ospedale Veterinario Universitario (VUH) sette ore dopo l’applicazione del prodotto. All’arrivo, era vigile e in grado di camminare, ma appariva agitata, con tremori generalizzati e facciali lievi, e una lieve ipertermia (39°C).

La stabilizzazione d’emergenza iniziale ha incluso la sedazione con un’iniezione intramuscolare di alfaxalone (5 mg/kg, Dechra) e dexmedetomidina (3 µg/kg, Fatro), seguita da diazepam intravenoso (0,5 mg/kg, Dechra) per controllare i tremori. È stata eseguita la decontaminazione cutanea con acqua calda e un detergente per stoviglie. Le analisi del sangue, inclusa l’analisi dei gas ematici, l’emocromo completo (CBC) e la chimica sierica, erano tutte nei limiti di riferimento.

Nelle due ore successive, le contrazioni muscolari generalizzate sono peggiorate; di conseguenza, è stata avviata una CRI di propofol (Merial) a 0,2 mg/kg/minuto, associata a un’infusione a bassa dose di emulsione lipidica intravenosa (Intralipid 20 per cento, Fresenius Kabi). Inizialmente, è stato somministrato un bolo di ILE di 1,5 ml/kg in 30 minuti, seguito da un secondo bolo di 0,25 ml/kg/minuto in tre minuti, e successivamente una CRI di 0,025 ml/kg/minuto.

L’infusione di propofol è stata interrotta dopo tre ore per rivalutare lo stato neurologico della paziente. Nell’ora successiva, la gatta è rimasta depressa, con lievi contrazioni facciali persistenti, ma senza tremori. L’infusione di ILE è stata interrotta dopo sei ore, quando le contrazioni si sono completamente fermate e le condizioni generali della gatta sono apparse normali. Durante il ricovero non sono state osservate ulteriori anomalie, e la gatta è stata dimessa 44 ore dopo la presentazione. Una settimana dopo, la visita di controllo è risultata normale.

Una gattina di sei mesi, di razza domestica a pelo corto (DSH) e del peso di 2,1 kg, è stata erroneamente trattata dai proprietari con alcune gocce di Frontline Tri-Act 40–60 kg spot-on (6 ml, contenente 405,6 mg di fipronil e 3028,8 mg di permetrina, Merial).

La gattina è stata portata al VUH quattro ore dopo l’esposizione tossica, presentando stupore, tremori generalizzati severi e contrazioni facciali, midriasi bilaterale, con una frequenza cardiaca di 200 battiti al minuto, tachipnea (frequenza respiratoria di 60 respiri al minuto) e una temperatura rettale di 38,9°C. È stata eseguita la decontaminazione cutanea. Le analisi di laboratorio (analisi dei gas ematici, emocromo completo, chimica sierica, lattato sierico e glicemia) erano nei limiti di riferimento (RI).

I segni neurologici persistevano e il diazepam endovenoso (0,5 mg/kg, Dechra) è stato somministrato per controllare i tremori generalizzati, seguito da una CRI di propofol endovenoso (0,2 mg/kg/minuto, Merial). L’anestesia generale non ha arrestato l’attività neuromuscolare, e il veterinario curante ha deciso di somministrare ILE (Intralipid 20 per cento, Fresenius Kabi). È stato somministrato un bolo di 1,5 ml/kg in 30 minuti, seguito da un secondo bolo di 0,25 ml/kg/minuto in tre minuti, seguito da un’infusione a bassa dose di 0,025 ml/kg/minuto.

L’infusione di propofol è stata interrotta ogni tre ore per valutare lo stato neurologico, e poi interrotta dopo sei ore, quando i tremori generalizzati si sono fermati, ma le contrazioni facciali persistevano. L’infusione di ILE è proseguita fino a una dose massima raccomandata di 12,5 ml/kg ed è stata interrotta dopo un totale di sette ore. La paziente è rimasta leggermente ottundata con rari spasmi muscolari per ulteriori 12 ore.

Gradualmente è diventata reattiva e ha iniziato a mangiare. Alla visita fisica dopo 24 ore, la gattina mostrava cecità e un lieve prurito nella regione interscapolare. La paziente è stata dimessa 65 ore dopo la presentazione, una volta completamente recuperata. Una settimana dopo, la visita di follow-up è risultata normale.

Un gatto maschio di 10 mesi, di razza domestica a pelo corto (DSH) e del peso di 3,5 kg, è stato trattato con Friskies Procontrol spot-on (744 mg di permetrina, Purina).

Il proprietario ha trovato una zecca vicino al collo del gatto e ha cercato di rimuoverla applicando alcune gocce del repellente per zecche del suo cane. Dopo quattro ore, il gatto ha sviluppato atassia e tremori severi ed è stato portato al VUH durante la notte.

All’esame fisico, il gatto appariva eccitato, con tremori generalizzati severi, ipertermia (40,5°C), una frequenza cardiaca di 200 battiti al minuto e una frequenza respiratoria di 40 respiri al minuto. Dopo la decontaminazione cutanea, è stato somministrato diazepam endovenoso (0,5 mg/kg, Dechra). Si è ottenuta una risoluzione parziale dei segni neurologici, ma dopo 30 minuti i tremori generalizzati sono ricomparsi. Pertanto, è stata avviata una CRI di propofol (0,3 mg/kg/minuto, Merial) e midazolam (0,3 mg/kg/ora, IBI) in associazione con un protocollo a bassa dose di ILE (Intralipid 20 per cento, Fresenius Kabi).

È stato somministrato un bolo di ILE di 1,5 ml/kg in 30 minuti, seguito da un secondo bolo di 0,25 ml/kg/minuto in tre minuti, e successivamente da un’infusione a bassa dose di 0,025 ml/kg/minuto. L’infusione di ILE è continuata per sette ore fino a una dose massima raccomandata di 12,5 ml/kg, e gradualmente i tremori si sono fermati, anche se persistevano lievi contrazioni facciali.

La CRI di propofol è stata gradualmente ridotta e infine interrotta dopo nove ore, mentre l’infusione di midazolam è proseguita fino a 12 ore, quando le contrazioni si sono completamente risolte. Il gatto è stato dimesso dopo 92 ore, clinicamente normale. Non sono state notate anomalie al follow-up di sette giorni.

Dopo la somministrazione di Broadline (74,7 mg di fipronil, 90 mg di S-metoprene, 3,6 mg di eprinomectina, 74,7 mg di praziquantel, Merial), utilizzato dal proprietario come profilassi per le pulci, una gattina di quattro mesi, di razza domestica a pelo corto (DSH) e del peso di 2,5 kg, ha leccato parte del prodotto tossico dal proprio pelo. La gatta è stata lasciata incustodita per circa otto ore; alla fine è stata trovata tremante, con una grave depressione dello stato mentale, ed è stata portata al VUH.

All’esame fisico, la gattina appariva stuporosa, con tremori generalizzati severi, ipertermia (40°C), tachicardia (frequenza cardiaca di 200 battiti al minuto) e una frequenza respiratoria di 32 respiri al minuto. Le analisi di laboratorio, incluse l’analisi dei gas ematici, l’emocromo completo (CBC) e la chimica sierica, erano normali. È stato somministrato un bolo endovenoso di diazepam (0,5 mg/kg, Dechra), seguito da una CRI di propofol (0,3 mg/kg/ora), ma i lievi tremori generalizzati persistevano nonostante l’anestesia.

Di conseguenza, è stato avviato il trattamento con ILE (Intralipid 20 per cento, Fresenius Kabi) secondo il protocollo precedentemente descritto (1,5 ml/kg in 30 minuti, poi 0,25 ml/kg/minuto in tre minuti, seguito da un’infusione a bassa dose di 0,025 ml/kg/minuto). Nei successivi tre ore si è registrato solo un lieve miglioramento neurologico; tuttavia, i segni clinici si sono normalizzati entro sei ore dalla valutazione iniziale, e si è potuto interrompere sia il propofol che l’ILE. Il recupero dall’anestesia è stato tranquillo e nelle prime ore la gattina ha mostrato cecità. La paziente è stata dimessa 48 ore dopo il ricovero; il follow-up a breve e lungo termine è risultato completamente normale.

Un gattino maschio di due mesi, di razza domestica a pelo corto (DSH) e del peso di 1,1 kg, è stato accidentalmente trattato per profilassi antihelmintica con una dose eccessiva di una compressa per gatti adulti di Milbemax (moxidectina 16 mg/compressa e praziquantel 40 mg/compressa, Novartis).

Due ore dopo, il gatto ha mostrato difficoltà a camminare e lievi tremori generalizzati a casa, e pertanto è stato portato al VUH. In pronto soccorso, il paziente era cosciente, ma letargico, in decubito, con lievi tremori generalizzati e contrazioni facciali. A causa delle limitazioni finanziarie del proprietario, il veterinario d’emergenza ha proposto un minimo di analisi di laboratorio (emocromo completo, analisi dei gas ematici e biochimica), che sono risultate normali, e un trattamento con ILE.

È stato avviato un protocollo a bassa dose di infusione di ILE (Intralipid 20 per cento, Fresenius Kabi), come precedentemente descritto. Un notevole miglioramento clinico è stato osservato entro due ore, e l’infusione di ILE è stata interrotta dopo tre ore dalla valutazione iniziale, una volta raggiunta la remissione totale dei segni clinici. Il gatto è rimasto clinicamente normale ed è stato dimesso dopo 18 ore. Non sono stati notati effetti avversi durante e dopo la somministrazione di ILE. L’esame fisico al follow-up di sette giorni è risultato normale.

Caso Sostanza tossica Via di esposizione Trattamento iniziale Trattamento con ILE Risultati
1 Permetrina Topica Sedazione, decontaminazione topica, diazepam Bolo: 1.5 ml/kg in 30 min, poi 0.25 ml/kg/min in 3 min; CRI: 0.025 ml/kg/min per 6 ore Risoluzione dei sintomi neurologici in 6 ore, dimissione dopo 44 ore
2 Permetrina Topica Decontaminazione topica, diazepam, propofol Bolo: 1.5 ml/kg in 30 min, poi 0.25 ml/kg/min in 3 min; CRI: 0.025 ml/kg/min per 7 ore Risoluzione dei sintomi neurologici in 6 ore, dimissione dopo 65 ore
3 Permetrina Topica Decontaminazione topica, diazepam, propofol, midazolam Bolo: 1.5 ml/kg in 30 min, poi 0.25 ml/kg/min in 3 min; CRI: 0.025 ml/kg/min per 7 ore Risoluzione dei sintomi neurologici in 9 ore, dimissione dopo 92 ore
4 Fipronil
Eprinomectina
Praziquantel		 Orale Diazepam, propofol Bolo: 1.5 ml/kg in 30 min, poi 0.25 ml/kg/min in 3 min; CRI: 0.025 ml/kg/min per 6 ore Risoluzione dei sintomi neurologici in 6 ore, dimissione dopo 48 ore
5 Milbemicina Orale Nessuno Bolo: 1.5 ml/kg in 30 min, poi 0.25 ml/kg/min in 3 min; CRI: 0.025 ml/kg/min per 3 ore Risoluzione dei sintomi neurologici in 2 ore, dimissione dopo 18 ore

In questa serie di casi, sono stati trattati cinque gatti di età compresa tra due mesi e due anni, con un peso variabile da 1,1 kg a 4 kg. Le esposizioni tossiche variavano: tre erano cutanee, una enterale e una sia enterale che cutanea. Nei casi di intossicazione cutanea, è stata eseguita la decontaminazione della pelle, mentre nel caso di intossicazione enterale non è stato effettuato il lavaggio gastrico a causa del tempo trascorso dall’ingestione. La terapia con emulsione lipidica intravenosa (ILE) è stata avviata tra le quattro e le otto ore dall’esposizione tossica in tutti i casi. Tutti i gatti hanno avuto un esito positivo, mostrando un miglioramento neurologico significativo entro due-nove ore (tempo medio di 4,6 ore) dall’inizio della somministrazione di ILE, con un recupero completo successivo.

L’ILE potrebbe aver favorito la clearance delle tossine, accelerato la risoluzione dei segni clinici e ridotto i costi di ospedalizzazione. Nonostante la letteratura attuale evidenzi una debolezza delle evidenze a sostegno dell’uso dell’ILE nelle intossicazioni orali, molti rapporti umani e veterinari mostrano proprietà promettenti di questa terapia. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per confermare i potenziali benefici e validare l’uso dell’ILE nella gestione standard delle intossicazioni da sostanze lipofile.

Nel caso 4, l’ingestione orale di diversi composti (fipronil, S-metoprene, eprinomectina, praziquantel) ha causato segni neurologici, un evento raramente riportato in letteratura. Gli autori ipotizzano un possibile effetto sinergico tra le diverse tossine. Non esiste un protocollo di dosaggio ottimale per l’ILE nelle intossicazioni da farmaci lipofili, né una dose massima raccomandata. Sebbene l’infusione prolungata ad alte dosi possa causare complicazioni, in questa serie di casi l’uso di un protocollo a bassa dose è stato considerato sicuro ed efficace.

I gatti trattati non hanno mostrato effetti avversi correlati all’infusione di ILE, anche se due gatti hanno presentato cecità transitoria dopo l’anestesia, un effetto noto in casi di intossicazione da permetrina. Gli autori riconoscono alcune limitazioni nello studio, come l’impossibilità di valutare costantemente lo stato neurologico a causa dell’anestesia generale, e l’assenza di misurazioni delle concentrazioni di tossine nel sangue prima e dopo il trattamento con ILE.

In conclusione, questa è la prima serie di casi che documenta l’uso di un regime a bassa dose di ILE in gatti con intossicazioni cutanee e enterali, evidenziando la sicurezza e il potenziale beneficio di questo approccio. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi clinici controllati per determinare il dosaggio appropriato, l’efficacia e la sicurezza dell’ILE in contesti clinici.

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